За сто сімдесят років свого існування єпархія багато пережила: періоди бурхливого розвитку та розквіту церковного життя змінювалися часом гонінь за віру, але Церква вистояла. Ніяка сила і ніяка спокуса не змогли знищити Православ’я, яке міцно вкоренилося на родючих землях Новоросії.

Після приєднання Криму до Росії з 1786 по 1797 єпархія називалася Катеринославська і Херсонеса-Таврійського, потім недовго Новоросійська і Дніпровська, після чого – знову Катеринославська. У 1837 році ця велика єпархія була розділена на дві, одна з яких, з центром в Одесі, стала іменуватися Херсоно-Таврійської, включаючи в себе відповідно дві губернії. У 1859 році, в зв’язку з відділенням Таврійської єпархії в самостійну, Херсоно-Таврійська архієпископія була перейменована в Херсоно-Одеську. У 1971 році єпархія стала називатися Одесько-Херсонської, а з 1991 року, після виділення Херсона в самостійну єпархію – Одеської та Ізмаїльської, якою і продовжує залишатися в даний час.

Серед одеських архіпастирів першим є митрополит Гавриїл (Банулеско-Бодоні) (1746-1821 рр.), Який 22 серпня 1794 року освятив заснування Одеси і поклав перші камені у фундамент трьох одеських храмів: Святої Трійці, святителя Миколая та святої Катерини. Його працями в Південній Пальмірі були створені необхідні умови для заснування першого монастиря – Свято-Успенської чоловічої обителі, відкритої 1 червня 1824 року, через три роки після смерті митрополита.

Завдяки особистій участі іншого відомого архіпастиря – архієпископа Гавриїла (Розанова) в 1838 році урочисто відкрилася перша Одеська духовна семінарія, що стала в найкоротші терміни провідним духовним навчальним закладом всього Новоросійського краю. Наступником архієпископа став видатний богослов, полум’яний проповідник і безстрашний патріот – «Русский Златоуст» святитель Інокентій (Борисов) (1800-1857 рр.). Промисел Божий поставив цього світильника Руської Церкви на Одеську кафедру в один з найстрашніших періодів її історії – період
Кримської війни 1853-1856 років, коли Одеса двічі опинялася під загрозою повного руйнування її ворожим флотом. Всенародне молитовне прохання перед Касперівської ікони Божої Матері, організоване святителем Інокентієм, захистило місто.

Великий внесок у розвиток духовного життя Причорномор’я зробили два видатних вчених і педагога архієпископи Никанор Бровковіч і Юстин (Охотин), при останньому було засновано місіонерство і проведено перший місіонерський з’їзд. Не можна не згадати і преподобного Гавриїла Афонського. Будучи настоятелем Свято-Іллінського російського скиту Святої гори Афона, преподобний Гавриїл в 1893-1905 роках неодноразово відвідував Одесу та інші великі міста Росії. У південній столиці імперії він заснував Свято-Пантелеймонівського подвір’я і Свято-Іллінський собор (нині обидва – чоловічі монастирі) і привіз до міста найбільші святині: ліву стопу святого апостола Андрія Первозванного і чудотворну ікону Пресвятої Богородиці «Годувальниця», які зараз перебувають в Свято-Успенському Одеському чоловічому монастирі.

У 1917 році для всієї Руської Православної Церкви настав час важких випробувань. Храми закривалися, священнослужителі та миряни піддавалися масовому знищенню. У 1919 році була закрита Одеська духовна семінарія, в 1920 році емігрував за кордон митрополит Херсонський і Одеський Платон (Рождественський). Управління єпархією захопили обновленці – розкольники.

Єдиним храмом, що зберіг вірність Святішому Патріарху Тихону, була Свято-Миколаївська портова церква, настоятелем якої був святий праведний Іона Отаманський (1855-1924 рр.). Цей світильник віри і благочестя, чудовий чудотворець Христов в ті роки був справжнім стовпом, на якому, по суті, трималося Православ’я в Одесі. Влада обновленців тривала до 1944 року, і тільки після визволення Одеси від окупантів життя єпархії стала налагоджуватися.

Яскравим архієреєм радянської епохи став архієпископ Никон (Петін) (1902-1956 рр.). При ньому був оновлений і облагорожений Свято-Успенський кафедральний собор, відремонтовано більшість храмів Одеси, відновлені монастирі. На території Свято-Успенської чоловічої обителі була побудована літня резиденція Московських Патріархів.

Ця резиденція, що стала місцем постійного перебування Патріарха в Одесі в літній період, зіграла важливу роль у справі збереження Одеської духовної семінарії та Свято-Успенського чоловічого монастиря в роки радянської влади. Численні конференції та зустрічі на вищому рівні, неодноразово проводилися в її стінах, змушували керівників СРСР більш лояльно поводитись по відношенню до Церкви, показуючи, таким чином, представникам іноземних держав своє, нібито доброзичливе ставлення до неї.

У роки важких хрущовських гонінь, коли багато храмів і монастирів було ліквідовано і переобладнано під клуби і бібліотеки, Херсоно-Одеською єпархією керував митрополит Борис (Вік) (1906-1965 рр.). Неймовірним напруженням сил йому вдалося зберегти Свято-Успенський кафедральний собор і духовну школу Одеси.

З розпадом СРСР Одеська єпархія змушена була пережити нове важке випробування, пов’язані з розкольницькою антицерковної діяльністю митрополита Філарета (Денисенка), який чинив сильний тиск на духовенство України з метою захопити і його, і ввірений його піклуванню православний народ, в розкол. Лише з прибуттям до Одеси митрополита Агафангела (Саввіна) церковне життя стало відроджуватися і налагоджуватися.